Navigarea de la genom la clinică folosind „hărți celulare”

Nevan Krogan, dr., intervievează în laboratorul său asociatul de cercetare Antoine Forget, dr., și specialistul Rasika Vartak. Imagine de Noé Berger

Cancerul de sân, COVID-19 și autismul pot părea fără legătură, dar au legături surprinzătoare. Unele dintre aceleași gene care sunt mutate în cancerul de sân sunt, de asemenea, deturnate de COVID-19, iar alte gene mutate de cancer sunt, de asemenea, implicate în autism.

Asemănări ca acestea l-au determinat pe Nevan Krogan, dr., director al Institutului pentru Bioștiințe Cantitative al UCSF, să examineze în detaliu efectele unui număr mic de gene care par să joace un rol exagerat într-o gamă largă de boli.

Aceste efecte depind de proteine, dintre care gene sunt modele. Când o genă este mutată, la fel este și proteina ei.

„Genomul nostru este relativ static, dar proteinele nu”, a spus Krogan. „Ele interacționează în mod constant cu alte proteine ​​în diferite contexte care se schimbă în timp”.

Multe afecțiuni implică zeci de mutații, a adăugat el. A vedea peisajul complet al bolii unei persoane înseamnă a pune laolaltă modul în care fiecare dintre aceste proteine ​​mutante contribuie la aceasta.

Asociatul de cercetare Antoine Forget, dr., lucrează în laboratorul lui Nevan Krogan
„Găsim călcâiele lui Ahile ale genomului”, spune Krogan, PhD. „Depășind ADN-ul și uitându-ne la aceste rețele de interacțiune a proteinelor, suntem capabili să conectăm puncte despre care nici măcar nu știam că există înainte”. Imagine de Noé Berger

În urmă cu mai bine de un deceniu, Krogan a început să folosească abordări cantitative sofisticate pentru a crea „hărți celulare” care compară mii de aceste interacțiuni proteină-proteină, sau IPP, în celulele sănătoase și bolnave într-o serie de mutații în cancer, autism și boli infecțioase.

El crede că concentrarea asupra acestor IPP poate elucida modul în care mutațiile perturbă funcțiile celulare și pot descoperi puncte de intrare pentru tratamente mai sigure și mai eficiente.

Deja, colaborările dintre Krogan și cercetătorii din Statele Unite și din întreaga lume au dezvăluit cum mutațiile în gene diferite amestecă uneori aceleași căi celulare, luminând conexiunile dintre boli care pot arăta foarte diferit la nivel genetic.

În alte cazuri, aceeași genă este implicată în mai multe boli: o mutație la punctul A poate contribui la cancer, în timp ce o mutație la punctul B poate crea o predispoziție la o tulburare psihiatrică.

„Găsim călcâiele lui Ahile ale genomului”, a spus Krogan. „Depășind ADN-ul și uitându-ne la aceste rețele de interacțiune a proteinelor, suntem capabili să conectăm puncte despre care nici măcar nu știam că există înainte”.

Harta rețeaua

Pentru a găsi aceste puncte și a trasa liniile dintre ele, Krogan, împreună cu colaboratorii săi, își folosește hărțile celulare pentru a vedea exact cum o mutație specifică într-o anumită genă se traduce în schimbări în interacțiunile dintre proteine.

Un grafic care ilustrează o rețea celulară
O versiune generică a unei hărți de interacțiune a proteinelor celulare. Formele de diamant reprezintă proteine ​​de interes, care au fost caracterizate experimental pentru a participa la anumite „complexe de proteine” din celulă care se unesc pentru a facilita o anumită funcție celulară. Liniile care emană spre exterior arată interacțiunile fizice dintre proteinele de interes (diamantele) și partenerii lor de interacțiune (cercurile). Aceste hărți celulare îi ajută pe cercetători să vadă cum complexele pot fi perturbate atunci când proteinele sunt mutate și să ia în considerare modul în care potențialele terapii ar putea afecta rețeaua. Imagine de Krogan Lab

O genă numită PIK3CA, de exemplu, este implicată într-un procent semnificativ de cancere, precum și în autism și alte tulburări ale creierului. Există sute de mutații cunoscute în PIK3CA, fiecare având un efect specific asupra mașinării proteice.

Krogan a catalogat nu numai modul în care fiecare dintre aceste mutații duce la boală, ci și modul în care diferitele căi PIK3CA funcționează în celulele sănătoase, permițându-i să identifice intersecția în care fiecare dintre aceste mutații perturbă interacțiunile cu proteinele celulei.

Un bărbat și o femeie în halate de laborator stau în fața unui spectrometru de masă
Cercetătorul postdoctoral Mehdi Bouhaddou, PhD, și profesorul asistent Robyn Kaake, PhD, cu un spectrometru de masă utilizat pentru a măsura modificările și modificările proteinelor care apar într-o celulă infectată, un pas important în cartografierea interacțiunilor dintre proteinele virale și cele umane. Imagine de QBI, UCSF

Realizarea acestei abordări granulare implică suprapunerea unor seturi mari de date și găsirea de modele care identifică momentul molecular în care un proces celular merge prost. Echipele Krogan folosesc spectrometria de masă pentru a cântări moleculele de proteine ​​și pentru a le combina cu alte metode care evaluează structura proteinelor. Sunt necesare tehnici de calcul avansate pentru a procesa cantitatea imensă de date implicate.

Aceste hărți pot ajuta la furnizarea unui prognostic bazat pe proteine ​​care rezultă din mutațiile găsite în genele unui anumit pacient; ajuta clinicienii să aleagă un tratament în detrimentul altuia; și dezvăluie unde un medicament ar putea fi capabil să oprească o boală fără a interfera cu alte funcții celulare sănătoase.

O nouă viziune asupra bolii

În timp ce unii cercetători au studiat IPP asociate cu mutații genetice individuale, Krogan și-a petrecut cariera studiindu-le pe scară largă. „Există o mare valoare în a privi imaginea de ansamblu”, a spus el. „Face aceste analize exponențial mai puternice”.

Krogan compară hărțile de proteine ​​cu o hartă geografică generată de computer. Puteți micșora pentru a vedea o zonă mare, apoi puteți mări pentru a vedea detalii locale, apoi micșorați din nou pentru a pune aceste detalii în context.

A putea vedea aceste diferite niveluri de detaliu poate ajuta cercetătorii să identifice medicamentele aprobate de FDA care ar putea fi testate pentru aplicații neașteptate, a spus Krogan. „Aceste hărți celulare sunt un mod cu totul nou de a privi descoperirea bolilor și a medicamentelor”.

Portretul lui Nevan Krogan
Nevan Krogan, dr. Imagine de Noé Berger

În cele din urmă, scopul lui Krogan este de a permite cercetătorilor să aplice inteligența artificială acestor hărți, astfel încât să poată prezice prognosticul pacientului și cea mai bună combinație de medicamente pentru a-l trata.

„Odată ce înțelegem această biologie subiacentă, atacarea bolii devine mult mai ușoară”, a spus Krogan. „Suntem perfect poziționați pentru a construi această punte între genom și clinică pentru o întreagă gamă de tulburări”.

„Suntem în pragul acestor lucruri mărețe”.

Add Comment